nowotwór złośliwy kości rokowania

Jest otrzeźwiająco pamiętać, że myszy wydają się być twardsze. niż ludzie, jeśli chodzi o mutacje w Laminach A i C (28, 32, 33). Na przykład ludzie nosicieli pojedynczego allelu LNA H222P rozwijają dystrofię mięśniową, podczas gdy 2 kopie tego allelu są wymagane do wywołania choroby u myszy (32). Podobnie ludzie nosicieli allelu nonsensownego LMNA rozwinęli dystrofię mięśniową (34), podczas gdy myszy z pojedynczym allonem nokaut Lmna są całkowicie normalne (11). Niedawno wykazaliśmy, że leki inhibitorów farnezylotransferazy (FTI) błędnie zinterpretowały zmutowaną prelaminę A z otoczki jądrowej i w dużej mierze wyeliminowały nieprawidłowości w kształcie jądra w mysich fibroblastach niosących ukierunkowaną mutację HGPS (28). Później pokazaliśmy, że leki działały na redukcję zniekształconych jąder u myszy Zmpste24. /. fibroblasty, a także fibroblasty od ludzi z HGPS i restrykcyjną dermatopatią (35). Obecnie stoimy przed wyzwaniem polegającym na ustaleniu, czy FTI działają w celu poprawy fenotypów choroby w Zmpste24. /. lub myszy HGPS. Brak dostępnych odpowiedzi; Niemniej jednak mamy kilka obaw związanych z podejściem FTI. Pierwszym z nich jest to, czy możliwe będzie dostarczanie FTI w wystarczająco wysokich dawkach, aby zablokować dużą frakcję farnezylacji prelaminy A i aby to zrobić, nie powodując niedopuszczalnych skutków ubocznych. Drugą kwestią jest to, że blokada farnezylacji pozostawi komórki z nieprawidłowym białkiem laminatowym (tj. Niezwarstwioną prelaminą A), która mogłaby wywoływać fenotypy choroby (28, 35). Zatem może być możliwe, że FTI mogą polepszyć fenotypy choroby HGPS, ale wytwarzają inne fenotypy chorobowe w wyniku nagromadzenia niefarnezylowanej prelaminy A. Oczywiście, specyficzne podejście antysensowe z lekiem prelamizy A (3 nie będzie obciążone tym ostatnim problemem. W zależności od wyniku przyszłych eksperymentów na myszach możemy sobie wyobrazić, że kombinacje FTI i reagentów antysensownych mogą być przydatne w leczeniu HGPS. Scaffidi i Misteli (36) donosili o badaniach z antysensownym oligonukleotydem w fibroblastach HGPS. Naukowcy odkryli, że oligonukleotyd morfolinowy specyficzny dla nowego, nieprawidłowo splicowanego transkryptu prelaminy A w HGPS ma obniżone poziomy ekspresji dla zmutowanego transkryptu, co prowadzi do zmniejszenia liczby zniekształconych jąder. Ta praca była obiecująca, chociaż podejście to dotyczy tylko pojedynczej mutacji LMNA i istnieją przeszkody w stosowaniu konwencjonalnych oligonukleotydów morfolinowych u ludzi. Proponowana tutaj strategia, po prostu redukująca ekspresję prelaminy A, jest wyraźna i byłaby istotna w leczeniu wszystkich chorób laminatu A, nawet tych wywoływanych przez mutacje missense (np. Mutacja R644C związana z kardiomiopatią i fenotypami progeroidowymi; pozycje 22, 36). ). Ponadto, jak zauważono wcześniej, nasza strategia wykorzystuje chemię antysensowną, która została przetestowana szeroko, z dużym sukcesem, zarówno u zwierząt jak iu ludzi (29. 31, 37, 38). Sposoby Wytwarzanie allelu LL tylko do C3. Ramiona wektora docelowego dla genu zostały wygenerowane przez PCR z dalekiego zasięgu genomowego DNA z komórek ES 129 / SvJae. 2,5-kb 5. ramię, które rozciągało się od środka intronu 9 do sekwencji poniżej 3. nieulegający translacji region eksonu 12, amplifikowano z przednim starterem 5a-TTAGAGAGCACCGAGCTCTCAGTTGTGTCC-3. i primer odwrotny 5a-ATGTGTGGCACCTCTGTGTGCATGTGTCTG-3 .. 5. ramię wklonowano do pCR2.1-TOPO i poddano rundzie ukierunkowanej mutagenezy w celu usunięcia ostatnich 150 nukleotydów eksonu 11 i całego intronu 11. Ta reakcja mutagenezy została przeprowadzona z zestawem QuikChange (Stratagene ) ze starterem 5a-GACAAGGCTGCCGGTGGAGCGGGAGCCCAGAGCTCCCAGAACTGCAGCATCATGTAATCT-3. i odwrotnie uzupełniał starter. Ta delecja tworzy fuzję w ramce między kodonem 608 w eksonie 11 i kodonem 659 z egzonu 12
[patrz też: borówka amerykańska kalorie, gumtree inowrocław, tasiemiec bąblowiec ]