Prelamin A i lamin A wydają się być zbędne w blaszce jądrowej

Lamin A i lamin C, oba produkty Lmna, są kluczowymi składnikami blaszki jądrowej. U myszy niedobór zarówno w laminacie A, jak i w laminacie C prowadzi do powolnego wzrostu, osłabienia mięśni i śmierci w wieku 6 tygodni. Fibroblasty z niedoborem L i A zawierają zniekształcone i strukturalnie osłabione jądra, a szmaragd jest błędnie zlokalizowany z dala od otoczki jądrowej. Fizjologiczne uzasadnienie istnienia 2 różnych produktów Lmna, laminatu A i laminatu C, jest niejasne, chociaż kilka doniesień sugeruje, że laminat A może pełnić szczególnie ważne funkcje, na przykład w celowaniu emeriny i laminatu C w otoczkę jądrową. Poniżej przedstawiamy rozwój myszy L-C. Tylko (Lmna + / +), które wytwarzają laminat C, ale nie zawierają laminatu A ani prelaminy A (prekursor dla laminatu A). Myszy Lmna + / + były całkowicie zdrowe, a komórki Lmna + / + wykazywały normalne celowanie na sarnie i wykazywały jedynie bardzo niewielkie zmiany w kształcie jądra i odkształceniu jądrowym. Zatem, przynajmniej u myszy, prelamina A i laminat A wydają się być zbędne. Niemniej jednak, nagromadzenie farnezylo-prelaminy A (jak to ma miejsce z niedoborem enzymu przetwarzającego prelaminę A Zmpste24) spowodowało radykalnie zniekształcone jądra i fenotypy choroby podobne do progerii. Widoczna dozowalność prelaminy A sugeruje, że zespoły progeroidowe związane z laminatem A można leczyć bezkarnie redukując syntezę prelaminy A. Co godne uwagi, obecność pojedynczego allelu LmnaLCO wyeliminowała nieprawidłowości w kształcie jądra i fenotypy choroby typu progerii w Zmpste24. /. myszy. Ponadto, leczenie Zmpste24. /. komórki ze swoistym antysensownym oligonukleotydem prelamizy A (3 zmniejszały poziomy prelaminy A i znacząco zmniejszały częstotliwość zniekształconych jąder. Badania te sugerują nową strategię terapeutyczną w leczeniu progerii i innych chorób z udziałem laminatu A. Wstęp Lamin A i laminat C, alternatywnie łączone produkty Lmna (1), są kluczowymi składnikami blaszki jądrowej, siatką włókien elementarnych pośrednich leżącą pod wewnętrzną membraną jądrową (2). Zarówno laminat A, jak i laminat C zawierają aminoterminal domenę globularną, centralną helikalną domenę prętową i karboksyterminalną domenę globularną (2. 4). Laminy A i C ulegają dimeryzacji, tworząc równoległe homodimery zwojowo-zwojowe, a następnie łączą głowę z ogonem, tworząc łańcuchy, i ostatecznie formują nitkowate włókna wyższego rzędu, które zapewniają strukturalne podparcie jądra (2, 3). Laminy A i C również oddziałują z wieloma białkami w heterochromatynie, w tym czynnikami transkrypcyjnymi i wiążą się z białkami błonowymi w wewnętrznej błonie jądrowej (np. Emerin) (5). Laminy A i C są identyczne dla 566 aminokwasów, ale zawierają różne domeny karboksyterminalne (1, 4, 6, 7). Lamin C (572 aminokwasów) zawiera 6 unikalnych aminokwasów na swoim końcu karboksylowym. Laminę A (646 aminokwasów) w rzeczywistości wytwarza się z białka prekursorowego, prelaminy A, serią 4 etapów posttranslacyjnych przetwarzania (omówionych w odnośniku 8). Prelamina A (664 aminokwasy) kończy się motywem CaaX, który najpierw wyzwala farnezylację karboksyterminalnej cysteiny (C motywu CaaX) za pomocą farnezylotransferazy białkowej. Po drugie, ostatnie 3 aminokwasy białka (tj. AaX) są uwalniane z białka, prawdopodobnie funkcja redundantna pary specyficznych endoproteaz prenylo-białka a ER, Rce1 i Zmpste24. Po trzecie, nowo eksponowana farnezylocysteina jest metylowana przez Icmt, metylotransferazę błony ER. Po czwarte, karboksyterminalne 15 aminokwasów prelaminy A, w tym ester metylowy farnezylo-cysteiny, jest odcinane przez Zmpste24 i rozkładane, pozostawiając dojrzały laminat A. Na pierwszy rzut oka całe przetwarzanie prelaminy A może wydawać się niepotrzebne, biorąc pod uwagę, że dojrzały W laminacie A brakuje wszystkich tych modyfikacji posttranslacyjnych
[patrz też: validol cena, neorutin c, borówka amerykańska kalorie ]