przychodnia ogrody bydgoszcz lekarze

Tak więc, z perspektywy pacjenta z progerią, życie bez prelaminy A może być bardziej korzystne niż życie z nim. W Zmpste24. /. myszy, farnezylo-prelaminy A nie można rozszczepić w celu wytworzenia dojrzałego laminatu A (13, 14). Brak końcowego etapu obróbki endoproteolitycznej powoduje nagromadzenie farnezylo-prelaminy A w otoczce jądrowej, zniekształcone jądra komórkowe i wiele fenotypów chorobowych przypominających te występujące u ludzi z HGPS (np. Opóźniony wzrost, osteolityczne zmiany w kości, i micrognathia) (13, 14). W obecnym badaniu wykazaliśmy, że heterozygotyczność (lub homozygotyczność) allelu LmnaLCO eliminuje wszystkie fenotypy choroby w Zmpste24. /. myszy. Również nawet pojedynczy allel LmnaLCO zmniejszał częstotliwość zniekształconych jąder w Zmpste24. /. fibroblasty. Te eksperymenty genetyczne wzmacniają przekonanie, że wszystkie nieprawidłowości w komórkach i tkankach w Zmpste24. /. Myszy są spowodowane toksycznym działaniem farnezylo-prelaminy A. Fakt, że zredukowana synteza prelamin A poprawiła zniekształcone jądro i fenotypy choroby związane z niedoborem Zmpste24 natychmiast zasugerowały możliwość terapeutyczną: choroby Lamin A, takie jak HGPS, mogą zostać złagodzone przez leczenie za pomocą specyficzny antysensowny oligonukleotyd prelamizy A (3. Aby zbadać tę możliwość, przeszukaliśmy i zidentyfikowaliśmy antysensowny oligonukleotyd ISIS 359445, który zmniejszał ekspresję prelaminy A w komórkach myszy. Ten oligonukleotyd zmniejszał poziomy prelaminy A w Zmpste24. /. komórki, jak oceniano metodą Western blot, i jednocześnie zmniejszyły częstotliwość zniekształconych jąder, co oceniono za pomocą mikroskopii immunofluorescencyjnej. Fakt, że antysensowny oligonukleotyd obniża poziomy prelaminy A w komórkach i ulepszony kształt jądrowy jest ekscytujący, co zwiększa prawdopodobieństwo, że ogólnoustrojowe podawanie tych antysensownych związków może polepszyć fenotypy choroby w Zmpste24. /. myszy (14) lub nowo stworzone myszy z ukierunkowanym. Hutchinson-Gilford. mutacja w Lmna (28). Jesteśmy ostrożnie optymistyczni, że ISIS 359445 może być skuteczny in vivo. Jednym z powodów optymizmu jest to, że chimerowe oligodeoksynukleotydy fosforotionianowe zawierające modyfikacje 2-O-metoksyetylowe (2a-MOE) są wyjątkowo oporne na nukleazy, mają długie okresy półtrwania (do tygodnia u myszy) i wspierają pośredniczone przez RNAzę H. usunięcie transkryptu docelowego (29, 30). Oligonukleotydy specyficzne dla mysiego (lub ludzkiego) apoB (wykorzystujące tę samą chemię) okazały się wcześniej bardzo skuteczne, obniżając poziomy zarówno apoB100, jak i cholesterolu LDL w osoczu (31). W tym badaniu sukces terapeutyczny wspomagany był faktem, że związki antysensowne osiągają wysokie stężenia w wątrobie, gdzie pochodzą praktycznie wszystkie cholesterol apoB100 i LDL. W przypadku progerii, antysensowne odczynniki prawdopodobnie musiałyby zmniejszyć poziomy prelaminy A w kości, mięśniach i tłuszczach. tkanki, w których stężenia oligonukleotydu są zwykle niższe (30). Jednak nawet jeśli stężenia oligonukleotydów w tych tkankach były stosunkowo niskie, nadal można sobie wyobrazić, że fenotypy choroby można częściowo złagodzić. W tym względzie, było to bolesne, że 50% obniżenie ekspresji prelaminy A (tj. Z pojedynczym allelem LmnaLCO) całkowicie wyeliminowało fenotypy choroby. Dlatego nie bylibyśmy zaskoczeni, gdyby tylko 10. 20% zmniejszenie ekspresji prelaminy A korzystnie wpłynęło na przebieg choroby. Oczywiście, potrzebne są badania eksperymentalne do testowania skuteczności odczynników antysensownych dla prelaminy A. Nalegamy, aby zachować ostrożność w związku z konsekwencjami myszy typu L tylko z C, ponieważ jest możliwe, że nie są one całkowicie odpowiednie dla ludzi. Jest możliwe, że eliminacja laminatu A może powodować fenotypy chorobowe u ludzi, ale nie u myszy
[przypisy: eskulap pabianice, zdrovita nowy tomysl, nervocalm opinie ]